5 อันดับยาปฏิชีวนะสำหรับสุนัขที่มีการติดเชื้อในระบบประสาท

การติดเชื้อแบคทีเรียของระบบประสาทส่วนกลาง (central nervous system; CNS) อาจก่อให้เกิดความรุนแรงของอาการทางประสาทได้หลากหลาย ทั้งแบบตำแหน่งเดียว (focal) เช่น ชัก อัมพฤกษ์ และแบบหลายตำแหน่ง (multifocal) เช่น ความบกพร่องของเส้นประสาทสมองหลายเส้น (multiple cranial nerve deficits) อาการเจ็บที่ไขสันหลัง (diffuse spinal pain) โดยแบคทีเรียที่มักพบในการติดเชื้อของระบบประสาท CNS ได้แก่ Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Pasteurella spp. และ Escherichia coli

แหล่งที่มาของแบคทีเรียที่เป็นสาเหตุส่วนใหญ่มักพบว่ามีการกระจายมาจากการติดเชื้อในหูชั้นนอกหรือชั้นใน (otitis media/interna) การติดเชื้อของโพรงจมูก (nasal sinus infection) ที่แพร่กระจายผ่านทาง cribriform plate การเกิดหมอนรองกระดูกหรือกระดูกสันหลังอักเสบติดเชื้อ (diskospondylitis /vertebral osteomyelitis) และการเคลื่อนย้ายของแบคทีเรียจากการติดเชื้อที่ตำแหน่งอื่น (bacterial translocation) แม้ว่าสาเหตุเหล่านี้จะไม่ได้มีความพิเศษ แต่ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสมต่อการรักษาการติดเชื้อในส่วน CNS ของสุนัขนั้นมีข้อจำกัด โดยคำแนะนำในการรักษานั้นจะอ้างอิงจากงานวิจัยทางสัตวแพทย์ (ที่มีจำนวนไม่มาก) ร่วมกับการคาดการณ์จากงานวิจัยทางการแพทย์

การรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียทุกกรณีควรได้รับการตรวจเพาะเชื้อและทดสอบความไวต่อยาปฏิชีวนะ (bacterial culture and susceptibility test) ก่อนที่จะเริ่มการรักษา แต่เนื่องจากการเก็บตัวอย่างจากตำแหน่ง CNS เพื่อให้ได้ตัวอย่างเพื่อการวินิจฉัยที่เหมาะสมนั้นทำได้ยาก ถึงแม้ว่าจะได้รับตัวอย่างที่เหมาะสมแต่อาการทางคลินิกอาจพัฒนาไปอย่างรวดเร็วก่อนที่จะได้ผลการตรวจ ดังนั้นจึงควรให้การรักษาโดยใช้หลัก การให้ยาปฏิชีวนะในการรักษาสัตว์ป่วยตั้งแต่แรกเริ่ม (empirical therapy) โดยไม่ต้องรอผลจากการเพาะเชื้ออย่างเร็วที่สุด หลักการของการรักษาเริ่มต้นนี้ประกอบด้วยการใช้ยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์แคบที่สุด ที่ได้ผลต่อเชื้อแบคทีเรียที่สงสัย และสามารถผ่านตัวกรองกั้นระหว่างเลือดและสมอง (blood–brain barrier; BBB)

ลักษณะเฉพาะของ BBB คือมีโครงสร้างที่จำกัดการผ่านของยาปฏิชีวนะเข้าสู่ระบบ CNS ทางน้ำในไขสันหลัง (cerebrospinal fluid; CSF) สิ่งนี้ทำให้การเลือกใช้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสมนั้นเป็นไปได้ยาก ปัจจัยที่มีบทบาทสำคัญในการเลือกผ่านของ BBB ได้แก่ ความสามารถในการละลายในไขมัน ขนาดของโมเลกุล และความสามารถในการจับกับโปรตีน ยาที่มีคุณสมบัติละลายได้ดีในไขมัน (lipophilic drugs) จะมีความเข้มข้นของยาสูงเมื่อเข้าสู่สมอง เนื่องจากมีความสามารถแพร่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ส่วนบทบาทของขนาดโมเลกุลและความสามารถในการจับโปรตีนนั้นมีความสำคัญเนื่องจากยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่จะจับกับโปรตีนอัลบูมินทำให้ขนาดของโมเลกุลมีขนาดใหญ่มากขึ้นและจำกัดความสามารถในการแพร่ผ่าน BBB นอกจากปัจจัยเหล่านี้ยังมี choroid plexus ที่ทำหน้าที่เสมือนระบบการขับออก (efflux system) ของยาออกจาก CSF ดังนั้นจึงควรพิจารณาลักษณะทั้งหมดนี้เพื่อเลือกใช้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม

เป้าหมายของการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ คือ การเลือกชนิดยาที่สามารถผ่าน BBB ในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ (active form) และมีความเข้มข้นของระดับยาเพียงพอถึงระดับที่มีประสิทธิภาพในการรักษา การใช้ยาปฏิชีวนะที่ฤทธิ์ในการทำลายแบคทีเรียขึ้นกับระยะเวลาที่ระดับยาในเลือดสูงกว่าระดับความเข้มข้นของยาในระดับต่ำสุดในหลอดทดลองที่สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (minimal inhibitory concentration; MIC) มีระยะนานเพียงพอ (time dependent) มีเป้าหมายเพื่อรักษาระดับความเข้มข้นของยาใน CSF ให้อยู่สูงกว่าความเข้มข้นต่ำสุดของการออกฤทธิ์ฆ่าแบคทีเรีย (bactericide) ให้อยู่นานที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้

การให้ยาทางหลอดเลือดดำ (IV therapy) ควรได้รับติดต่อกัน 3-5 วันแรก เนื่องจากความเข้มข้นของยาใน CSF สะท้อนถึงความเข้มข้นของยาในซีรั่ม เมื่อเปรียบเทียบกับรายงานทางการแพทย์ พบว่าการให้รักษาด้วยยาปฏิชีวนะในระยะต้นสัมพันธ์กับอัตราการตายที่น้อยลง นอกจากนี้พบว่าผู้ป่วยจำนวนมากที่มีอาการทางระบบประสาทในหลายตำแหน่ง (multifocal CNS signs) ไม่สามารถกินหรือมีปฏิกิริยาต่อการกลืนลดลง การให้ยาผ่านทางหลอดเลือดดำจึงเป็นวิธีที่เหมาะสมที่สุด โดยภายหลังจากการให้ยา 3-5 วัน ผู้ป่วยจึงสามารถรับยาในรูปแบบการกินได้

จากความเห็นของผู้เขียน ยาปฎิชีวนะต่อไปนี้สามารถนำไปใช้เพื่อการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียในระบบประสาทได้ ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับสาเหตุพื้นฐานของการติดเชื้อนั้นๆ

1. Cephalosporins

ยาปฏิชีวนะในกลุ่ม cephalosporins เกือบทั้งหมดมีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียแกรมบวกได้อย่างมีประสิทธิภาพ ส่วนกลุ่ม second และ third generation ส่วนใหญ่ออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรียแกรมลบได้ดี โดยทั่วไปยากลุ่ม cephalosporins มักจะมีคุณสมบัติในการละลายในไขมันและความสามารถในการแพร่ผ่าน BBB ต่ำ อย่างไรก็ตามกลุ่ม third generation มีคุณสมบัติละลายในไขมันได้มากกว่า จึงสามารถแพร่ผ่านเยื่อหุ้มสมองที่มีการอักเสบได้ กลไกการออกฤทธิ์ของยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้เป็นแบบ time dependent คือต้องการให้มีระดับยาสูงกว่าค่า MIC ตลอดระยะเวลาในการรักษา และเนื่องจากยาในกลุ่มนี้มีความเป็นพิษต่ำ จึงเป็นประโยชน์ในกรณีที่จำเป็นต้องใช้ยาปริมาณสูงติดต่อกันเป็นเวลานาน ทั้งนี้ยังไม่มีงานวิจัยทางสัตวแพทย์ที่รายงานว่าระดับความเข้มข้นของยา cephalosporins สูงในระบบ CNS

Cefotaxime (20-50 มก./กก. IV ทุก 8 ชั่วโมง) เป็นยาในกลุ่ม third generation สามารถผ่าน CSF และมีระดับยาที่ใช้ในการรักษาในสัตว์ป่วยเยื่อหุ้มสมองอักเสบได้ แต่เป็นการใช้ยานอกเหนือจากที่ระบุในฉลาก (extra-label use) ส่วนยาในกลุ่ม third generation ตัวอื่นที่ใช้กันทั่วไป เช่น cefovecin และ cefpodoxime นั้นยังไม่มีข้อมูลที่ได้รับการตีพิมพ์เกี่ยวกับการความสามารถในการเข้าสู่ระบบ CNS

2. Fluoroquinolones

ยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้มีความสามารถในการละลายในไขมันได้ปานกลาง มีความสามารถในการจับโปรตีนต่ำ-ปานกลาง และมีขนาดของโมเลกุลต่ำ จากคุณสมบัติเหล่านี้ทำให้ fluoroquinolones สามารถผ่านเข้าสู่ CNS ได้ดี โดยปกติแล้วมักจะใช้สำหรับการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่ต้องใช้ออกซิเจน (gram-negative aerobic infection) โดยออกฤทธิ์เป็น bactericidal activity

โดยทั่วไปมักจะใช้ enrofloxacin (5-20 มก./กก. กินทุก 24 ชม.) หรือ marbofloxacin (2.75-5.5 มก./กก. กินทุก 24 ชม.) ก็สามารถใช้ทดแทนได้

3. Metronidazole

Metronidazole นั้นใช้ในการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียชนิดที่ไม่ใช้ออกซิเจน (anaerobic infection) ออกฤทธิ์เป็น bactericide สามารถเข้าสู่ CNS ได้อย่างรวดเร็วและมีระดับความเข้มข้นของยาใน CNS สูง (ประมาณ 90% ของระดับยาในซีรั่ม) มีทั้งในรูปแบบการฉีดและรูปแบบการกิน จึงเป็นทางเลือกที่ดีในการเลือกใช้ในการรักษาแบบ empirical therapy การให้ยา metronidazole จำเป็นต้องมีการติดตามอาการหรือผลข้างเคียง เนื่องจากการให้ยาขนาดที่สูงอาจเกิดความเป็นพิษ ทำให้เกิดกลุ่มอาการ vestibular sign ส่วนอาการไม่พึงประสงค์อื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นในสุนัข เช่น ซึม รูม่านตาขยาย สั่น ชัก และประสาทความรับรู้บกพร่อง (proprioceptive deficits) มักพบความเป็นพิษในกรณีที่มีการใช้ยาขนาดสูง (60 มก./กก./วัน) หรือมีการให้ยาปริมาณต่ำ (30 มก./กก./วัน) ต่อเนื่องเป็นเวลานาน สัตว์ป่วยที่แสดงอาการความเป็นพิษของ metronidazole สามารถลดระยะเวลาการแสดงอาการได้โดยการให้ยา diazepam 0.4 มก./กก. IV 1 ครั้ง แล้วจึงให้ยากิน 0.4 มก./กก. ทุก 8 ชม. ติดต่อกัน 3 วัน

4. Trimethoprim-Sulfonamide

ยา trimethoprim-sulfonamide เป็นยาที่ประกอบรวมกันแล้วมีระดับของยาที่ใช้ในการรักษาในระบบ CNS ได้ไม่ว่าจะมีการอักเสบของ BBB หรือไม่ก็ตาม มีฤทธิ์เป็น bactericide โดยยาจะออกฤทธิ์แบบกว้าง (broad-spectrum) สามารถต้านเชื้อแบคทีเรียทั้งแกรมบวกและแกรมลบ หากสัตว์มีประวัติการป่วยโรคตับหรือโรคไตมาก่อนควรได้รับการดูแลใกล้ชิดและพิจารณาปรับขนาดยาลง เนื่องจากยาชนิดนี้จะมีการเปลี่ยนแปลงของยาที่ตับ และมีการขับตัวยาออกทางไต นอกจากนี้ควรได้รับการติดตามอาการข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น เช่น อาการตาแห้ง (keratoconjunctivitis sicca; KCS) และภาวะภูมิคุ้มกันไวเกิน (hypersensitivity) ในกรณีที่สัตว์ป่วยได้รับยาต่อเนื่องเป็นเวลานานควรให้มีการตรวจวัดปริมาณน้ำตา (Schirmer tear test) เป็นประจำ

5. Ampicillin

ยาในกลุ่ม penicillin เป็นยาปฏิชีวนะที่มีความสามารถในการผ่านเข้าสู่ CNS ต่ำ และถึงแม้ว่าความเข้มข้นของยาจะเพิ่มขึ้นเมื่อเยื่อหุ้มสมองหรือไขสันหลังมีการอักเสบ แต่การทำงานของระบบ efflux pump ก็จะทำหน้าที่ขับยาออกเป็นผลให้ความเข้มข้นของยาใน CNS ลดต่ำลง

Ampicillin เป็นเพียงยาตัวเดียวในกลุ่มนี้ที่เป็นข้อยกเว้น เนื่องจากมีความสามารถในการผ่านเข้า CNS สูง ไม่ว่า BBB จะอยู่ในสภาวะใด การให้ ampicillin ในรูปแบบการกินพบว่ามีการดูดซึมยาน้อยกว่าเมื่อเทียบกับการให้ยาทาง IV ดังนั้นจึงมักแนะนำให้ให้ยาทาง IV ในช่วง 3-5 วันแรกของการรักษา แล้วจึงเปลี่ยนเป็นยากลุ่มอื่นในรูปแบบยากิน อย่างไรก็ตามความชุกของการสร้างเอนไซม์ β-lactamase ของแบคทีเรีย Streptococcus spp. และ Enterobacteriaceae ที่เป็นสาเหตุสำคัญของการติดเชื้อของ CNS นั้นมีระดับสูง ampicillin จึงไม่ใช่ยาปฏิชีวนะที่ดีในการเลือกใช้ใน empirical therapy ควรพิจารณาให้เมื่อมีการตรวจเพาะเชื้อและทดสอบความไวต่อยาปฏิชีวนะที่ให้ผลว่าเป็นแบคทีเรียชนิด non β-lactamase producing

สรุป

เมื่อมีการเลือกใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียในระบบ CNS ควรเริ่มต้นการรักษาด้วยยาที่ออกฤทธิ์ในวงแคบที่สุดที่ได้ผลต่อแบคทีเรียที่สงสัย เพื่อเป็น empirical therapy และหากมีผลตรวจเพาะเชื้อก็สามารถปรับเปลี่ยนยาปฏิชีวนะได้ตามความเหมาะสม ในกรณีที่ไม่ได้มีการตรวจเพาะเชื้อ แต่สัตว์ป่วยมีอาการดีขึ้นภายหลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ ก็ควรให้ยาชนิดเดิมต่อเนื่องเพื่อการรักษาต่อไป ส่วนระยะเวลาในการให้รักษาด้วยยาปฏิชีวนะนั้นไม่แน่นอน โดยอาการทางคลินิกมักหายไปภายหลังใช้ยาปฏิชีวนะยาวนาน 6-8 สัปดาห์ติดต่อกัน

อ้างอิงข้อมูล:

Joseph M. Mankin.  Top 5 Antibiotics for Neurologic Infections in Dogs. NAVC Clinician’s brief. March 2017. P.83-86.

Lauren A. Trepanier. Empirical Antibiotic Therapy. World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings. 2013